乳腺X射线摄影筛查和辐射风险

有关乳腺X射线摄影筛查的重要话题之一是对X射线可能引起乳腺癌的担忧。我想开宗明义说明这点，因为有人可能至今对此仍有顾虑：

基本事实

对于40岁及以上的女性，乳腺X射线摄影对乳房没有可测风险。即使是推断的风险，也远低于已经证明的收益。

担忧的起源

1960年代的纽约健康保险计划(HIP)随机对照试验结果表明：筛查可以降低乳腺癌死亡(1)。但在那时，人们觉得不可能对美国所有女性进行筛查。在1970年代，乳腺癌检测示范项目(BCDDP)启动并最终表明，超过250,000名女性可以连续四年接受乳腺癌筛查年检，高效且有益(2)。然而，在BCCDP进行期间，John Bailar大大高估了风险，他写道：乳腺X射线摄影辐射引发的乳腺癌数量大致等于筛查导致治愈的乳腺癌数量(3)。不用说，这引起了极大的关注，并且BCDDP停止了对40-50岁女性的筛查。多年来，对此问题的顾虑一直很高，以至于被用来限制对年轻女性的筛查。

事实

随着时间的推移，人们对乳腺辐射致癌问题进行了越来越详细的研究。被讨论争议问题包括：如是否存在乳腺阈值辐射剂量；低剂量乳腺辐射是否有风险；是否乳腺接受足够剂量才可能致癌。考虑到不可能直接测量到低剂量辐射对人体的影响，因此决定使用无阈值模型：假设导致癌症的射线影响是线性模型，即风险直接随剂量增加。然而，随着时间的推移，更多的积累数据（如第二次世界大战中原子弹袭击幸存者数据；在1940年代接受放射治疗产后乳腺炎的女性数据；以及在气胸治疗肺结核期间接受过多次胸部透视检查的女性数据）越来越明显表现出的是：就乳房而言，辐射风险很大程度上取决于接受曝光时女性的年龄。辐射风险对于幼女和少女的乳房肯定存在，但是随着年龄的增长，这种风险会迅速下降。例如，在青少年时期和二十多岁时期接受纵隔放疗来治疗霍奇金病的女性，她们有很高的风险随后会有辐射致癌：其中多达30％到40多岁时会患乳腺癌 (4)。但令人放心的是，在30岁以后以同样的方式治疗的女性就没有乳腺癌的额外风险。

未分化发育的乳房可能是任何辐射风险的原因

没有确切的证据说明为什么辐射风险会随着年龄的增长而迅速下降，但是我怀疑这与腺体组织的分化和小叶分化之前高浓度的干细胞有关。据我了解，很难使已经分化的细胞去再次分化并转变为癌细胞。但是未分化且“多能”的干细胞更容易受损和转化。众所周知，可以通过细胞修复机制纠正对细胞DNA的损伤。如果不能纠正损伤，则细胞可能会凋亡并自我消除。但是，有时可能无法纠正这种损害，并且细胞可能不会自我破坏，并且可能会继续受到受损的DNA的影响。这取决于遗传密码的哪一部分遭到破坏，未必会有任何重大后果。但是，如果在代码的关键部分发生了DNA改变，则这种损害可能足以将细胞转化为癌细胞；或者，如果之后其他损害或突变也没有得到纠正并且也不会杀死该细胞，则累积的损伤可能导致细胞分裂不受控制，并最终变成癌细胞。

尽管乳房在青春期激素的影响下开始发育，但末梢小叶单位（乳房的腺体部分）在不同的时间段内保持未分化。足月妊娠是促成“终末分化”的方式之一，因为乳房必须准备好进行泌乳。在未生育女性中，无办法知道何时完成分化；但是在没有足月妊娠的情况下，分化可能会持续更长的过程：随着年龄的增长在各个年龄段都会发生分化。

分化意味着干细胞产生了“分化的”功能性细胞，形成了乳房组织。我怀疑随着终末分化，干细胞的浓度会下降。干细胞越少，暴露于致癌物的可能性就越小。数据表明，分化是发生乳腺癌风险的重要事。在18岁之前第一次足月怀孕的女性，与30岁之前没有足月怀孕的女性，前者患乳腺癌的风险约为后者的1/3 (2)。足月妊娠会导致细胞分化和干细胞减少。在小鼠模型中，当小鼠在产仔前先给予致癌物时，患乳腺癌的风险非常高。但是，相同的致癌物在小鼠产仔后几乎没有作用。这些以及辐射风险随着年龄的增长而下降，表明乳腺癌的风险可能与未分化乳腺中更易受致癌物影响的干细胞浓度有关。随着年龄的增长和分化，干细胞的浓度可能会下降，辐射等致癌物的风险也随之下降。

辐射不会给40以上女性的乳腺造成可测风险

无论如何解释，这些数据清楚地表明：随着年龄的增长，乳腺的辐射风险会降低。对于40岁以上女性，如果乳腺辐射风险存在的话，那么这个风险也低到无法直接测量。在美国，乳腺癌筛查开始于1980年代中期。考虑到致癌物引发癌症的潜伏期为8-10年，如果辐射乳腺致癌影响存在，我们可以预期到1990年代末乳腺癌的发病率将出现增长。相反，1999年乳腺癌的发病率开始下降，这是由于初筛查普及期结束所致。在1999年，参与筛查的人数达到稳定水平，发病率回到了长期以来（自1940年起）的基线，观察结果正如预期。在此前的十多年中，数百万张乳腺X射线影像中，癌症病患不会突然的增加。（译者评：普及筛查的初期，由于更多癌症被发现，会观察到癌症发生率上升；在筛查普及后，癌症发生率会下降并稳定在该群体实际癌症发生率水平。比如，筛查普及之前，该人群癌症发病率是100/100,000；筛查普及后癌症发病率仍然是100/100,000。筛查不会改变癌症发病率，但是筛查会在这些癌症发展的更早阶段将其发现。筛查技术升级，更加敏感的方法用于筛查时，也会观察到如此变化。打个比喻：无筛查，癌症会在“成年期”被发现；普及筛查，癌症会在“少年期”被发现；用更敏感方法筛查，癌症会在“幼年期”甚至“婴儿期”或“胎儿期”被发现。）

许多发表的研究试图量化实际风险。到女性40岁时，这种风险已经很小，小到无法直接测量。因此，研究者实际是从年轻女性可测的风险数据，外延推断年长女性的风险。这令人非常放心。即使是最悲观的分析也表明：推断出的风险远低于筛查和早期发现所带来的收益。Mettler等人的研究表明，通过筛查挽救的生命所带来的风险甚至不到5％ (6)。Miglioretti等人估计，如果我们对100,000名40-74岁的女性进行筛查，放射线也许诱发125例乳腺癌，其中可能导致16例死亡；但筛查可以挽救968条生命 (7)。Yaffe和Manprize得出了类似的结论 (8)。

一个重要的结论是：事实证明，对40岁及以上的女性进行乳腺X射线摄影筛查，可以挽救成千上万女性的生命，而放射线的风险小到不可测，或近乎根本不存在。

REFERENCES

1  Shapiro S. Evidence on Screening for Breast Cancer from a Randomized Trial.  Cancer. 1977;39:2772-278

2  Baker LH.Breast Cancer Detection Demonstration Project: five-year summary report. CACancer J Clin. 1982 Jul-Aug; 32(4):194-225

3  Bailar, JC.  Mammography: Acontrary view.  Ann Intern Med 197684:77-84.  

4  Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, Greenberg M, Bunin G, Fossati-Bellani F,Meadows AT.  Breast Cancer and Other Second Neoplasms After Childhood Hodgkin's Disease.  J Engl J Med 1996;334:745-751.

5  MacMahon B, Cole P, Lin M, Lowe CR, Mirra AP, Ravinhar B.  Age at First Birth and Breast CancerRisk.  Bull World Health Organ 1970;43:209-221.

6  Mettler FA, Upton AC, Kelsey CA, Rosenberg RD, Linver MN.  Benefits versus Risks from Mammography:  A Critical Assessment.  Cancer 1996;77:903-909.

7  Miglioretti DL, Lange J, van den Broek JJ, Lee CI, van Ravesteyn NT,Ritley D, Kerlikowske K, Fenton JJ, Melnikow J, de Koning HJ, Hubbard RA.Radiation-Induced Breast Cancer Incidence and Mortality From DigitalMammography Screening: A Modeling Study. Ann Intern Med. 2016 Feb16;164(4):205-14.

8  Yaffe MJ, Mainprize JG. Risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening. Radiology. 2011 Jan;258(1):98-105.