乳腺癌流行病学

谁会患乳腺癌

遗憾的是，尽管经过数十年的不懈努力，我们至今仍然无法准确预测谁会患乳腺癌，也无法准确预测谁将永远不会患乳腺癌。虽然我们已经发现了增加女性患乳腺癌风险的因素，但每年被诊断出乳腺癌的女性大多数都没有主要的“风险因素”。我们的理解来自于流行病学，流行病学研究了大量的人口，可以汇总趋势。

我们知道，某些遗传因素（例如突变的遗传基因）会增加女性的乳腺癌风险。

我们知道，家庭中有其他女性乳腺癌患者的女性面临的风险更高。

我们知道，生活中的某些因素（例如生命早期接收的辐射）会增加风险。

我们知道，在对乳腺组织进行活检时，有某些组织学发现表明了风险增加，

但事实仍然是，对于大多数患乳腺癌的女性，除了是女性性别以及年龄之外，并无其它风险因素。

每年发现的乳腺癌中，大约2％的是男性患者。

不幸的是，每年都有非常年轻的女性被诊断出患有乳腺癌，而乳腺癌的风险会随着年龄的增长而增加。我们的寿命越长，一个细胞积累足够多的、无法纠正、且不会杀死该细胞的损害的机会就越大，该细胞就会变成恶性。绝大多数乳腺癌发生在女性中，其发病率通常随着年龄的增长而增加。

乳腺癌的发病率

“发病率”是在一定时期内诊断出的新病例的数量。在美国，发病率指的是每年诊断出新病例。在美国，每年有超过275,000名妇女被诊断为浸润性乳腺癌。此外，每年约有50,000名妇女被诊断出患有非浸润性原位癌（1）。

在1940年，浸润性乳腺癌的发病率约为每100,000名妇女60例。该比率每年稳定增长约1-1.3％（2）。到1980年，这一比率高达100/100,000，到2020年，每10万名女性中约有128名被诊断为浸润性乳腺癌（3）。我们实际上并不知道为什么乳腺癌的发病率会随着时间的推移而增加，但是看来这是许多西方国家都已经看到的趋势。明确的乳腺癌与激素有关（男人不太可能患乳腺癌）。患乳腺癌的风险与激素循环有关。数十年来，初潮年龄一直在下降，这可能是由于营养状况的改善。绝经年龄一直在增加。反复的细胞增生，随后的细胞凋亡，随后的增生等更多的月经周期与乳腺癌风险增加有关。另外，总体上女性一直在推迟第一次足月怀孕。这些都会增加患乳腺癌的风险。

乳腺癌的死亡率

追溯到1940年（当时康涅狄格州肿瘤登记处首次在美国保存了准确的记录），美国乳腺癌的年死亡率（该年的死亡人数/ 100,000人）随时间的变化一直是一条直线。乳腺X射线摄影（Mammography）筛查开始于1980年代中期的美国。此后不久，又在1990年突然发生了50年来的第一次，乳腺癌死亡率开始下降。并且多年来乳腺癌死亡率持续稳定下降。尽管每年的乳腺癌发病率持续增加，但乳腺癌死亡率却持续下降。如果保持原来1940-1990年的乳腺癌死亡率， 2020年美国将有67,000例乳腺癌死亡。但实际上，由于及早发现和改善治疗，在2020年约有42,000例乳腺癌死亡率。据估计，自1990年以来，通过使用乳腺癌筛查和改善治疗，已挽救了600,000多条生命（4）。尽管如此，乳腺癌仍然是仅次于肺癌的女性癌症死亡原因。由于可以通过戒烟等措施预防许多肺癌，并且尽管已证明他莫昔芬可以降低发生雌激素受体阳性癌症的风险，但尚不足以使其广泛用于一般性预防，因此这意味着乳腺癌是美国女性首要的、不可预防的癌症死亡原因。

年龄是主要的风险因素

如前所述，乳腺癌的发病率随年龄增长而增加。在青春期女孩中乳腺癌实际上是闻所未闻的。有一种极为罕见的形式称为“分泌型癌症”，但它不会致命（1）。青少年的患病风险极低，但在二十多岁和三十多岁的女性中，这种风险开始出现。发病率在35岁时开始上升，到40岁时迅速上升。在美国， 40岁的女性中每年被诊断出乳腺癌的比例约1/1000；在41岁的女性中，这一比例约为1.1/1000。到42岁时为1.2/1000，并且到50岁时稳步上升至2/1000。这一发病率持续上升，以至于51岁的女性有2.1/1000的机会患乳腺癌，到52岁时则增加到2.2/1000，因此在60岁时达到3/1000，并在70岁时继续达到4/1000，到80岁时达到大约5/1000。

许多人（也许是大多数人）没有意识到的是，这些癌症不会在一年内就开始增长并达到可被检测到的大小。在达到可被检测阈值之前，大多数乳腺癌已经在人群中增长了数年（也许甚至数十年）。人群中实际可能存在着更多的乳腺癌（1），这样才会在数量上维持着每年实际诊出的癌症。40多岁的女性中，其乳腺癌发生的年龄可能在30岁左右，甚至可能始于年轻年龄。

乳腺癌筛查从何年龄开始？一个主要错误就是仅把“乳腺癌发病率随年龄增加”作为依据。随机对照试验（RCT）已证明筛查可以挽救40-74岁（参加试验的妇女年龄）女性的生命（7）。事实证明从40岁开始对女性进行筛查可以挽救生命。而数年前50岁被选为筛查的起始年龄，是因为，1）错误地认为更年期会影响乳腺癌筛查临床受益，2）选择50岁为更年期，由此就认为50岁是筛查的起点。而事实是：与乳腺癌相关的任何因素在50岁或任何其他年龄都不会突然改变（8）；更年期也没有影响乳腺癌筛查的临床受益。我们有证据表明，至少从40岁开始对女性进行筛查可以挽救生命，这应该成为筛查的起点。实际上，通过筛查40-44岁的女性可以挽救生命的数量，与筛查55-59岁的女性可以挽救生命的数量相同（9）。

癌症乳癌的风险因素：关联与因果

人们已经提出了许多可能增加乳腺癌风险的假想因素。其中许多可能仅仅是“关联”，而不是实际的“因果”。它们可能没有什么临床价值，强调它们可能对女性造成不必要的焦虑。重要的是要记住，大多数患乳腺癌的女性并不具备那些已知的风险因素。此外，筛查的随机对照试验证明，筛查通常可以挽救生命。没有任何试验只筛查了高危妇女，没有数据可以证明仅仅筛查高危女性是合理的，因为没有证据表明筛查高危女性可以挽救任何生命。

我们无法准确确定为什么一名女性患上乳腺癌，而其他女性无恙，因为我们无法知道乳腺癌是何时“起始发生”的（可能要发生几年甚至几十年后才能发现）。虽然有一些因素会增加女性患乳腺癌的风险，但是这些因素仅基于概率，而无法知道谁将永远不会患乳腺癌。因此，所有妇女都有产生乳腺癌的可能。

在美国，终生患乳腺癌的风险约为12-14％（7-8位女性中有1位）。经常被遗忘的是，这包括处于各种风险水平的妇女，非高风险的女性的患癌几率要低得多。如果将高风险女性的数据从分析中剔除，则终生风险可能会在4％至5％（10），但因为她们占人口的很大部分，这些也就是占大多数乳腺癌的女性。

使女性患乳腺癌风险增加的因素

1. 身为女性（大约1％的乳腺癌是男性，但绝大多数是女性）

2. 年龄

3. 遗传遗传异常（BRCA1或2）

4. 乳腺癌家族史

5. 无生育或晚产（30岁以后）

6. 活检证实为非典型增生或小叶原位癌

7. 初潮早期和更年期晚期

相对少数女性会从其父母那里继承BRCA1或BRCA2基因，她们一生中会有85％的机会患上乳腺癌。由她们处于如此高的风险中，因此建议这些人在更早年龄（30岁之前）开始乳腺X射线摄影筛查，并以6个月间隔交替做乳腺MRI检查。也有建议她们进行预防性乳房切除手术。但手术也不能保证她们不会患乳腺癌，因为不可能识别和去除所有的乳腺组织。但是据估计，这种方法可以将患癌风险降低90％。

具有遗传倾向的女性在20多岁时就开始面临风险。尽管如此，由于她们仅占人口的一小部分，所以她们仅占每年患乳腺癌女性中的10％。尽管应该对生命早期诊断为乳腺癌的女性进行基因突变检测，但是大多数确诊乳腺癌的年轻女性没有任何可识别的遗传易感性。此外，直系亲属（母亲，姐妹或女儿）里面患有乳腺癌的女性中，大多数其自身并没有任何可识别的基因异常。

乳腺中一个肿块是癌症的几率，随着年龄增长。在二十多岁的女性中，乳腺中一个肿块是乳腺癌的几率很低。这个风险随着年龄的增长而增加，50岁以上女性中，触诊可摸到的肿块，其异常恶性可能性，是35岁的女性中此可能性8倍（11）。在我们的患者中，基于乳腺X射线摄影推荐的活检，其阳性预测率（确诊癌症/推荐活检的比值），40岁时的约15％，随年龄稳定增加，到80岁时接近50％。这仅仅反映了不同年龄女性的”先前癌症可能性”（存在于人群中的实际癌症）。

初潮提前和绝经延后

许多假定的危险因素仅仅代表“关联”，但是由于我们永远无法确切确定乳腺癌何时开始生长，因此即使不是不可能，也很难确定真正的因果关系；例如已经表明，对实验室动物在生命早期进行饮食限制会减少肿瘤的发生几率（3）。与世界其他地区的女性相比，“西方”女性患乳腺癌的风险似乎更大。人们认为，与西方国家一样，高脂肪饮食是导致乳腺癌发展的主要因素，但事实并非如此。饮食可能间接“关联”，但不太可能是“原因”。例如，饮食限制和低脂肪与人类初潮推迟和无法排卵有关联。

乳腺癌风险与排卵和月经周期有关。初潮早和绝经晚的女性的风险较高，这可能与荷尔蒙作用对乳房的持续时间和类型有关（12）。荷尔蒙水平周期循环导致乳腺细胞增殖。扩散需要复制DNA，并且始终存在可能发生无法纠正的错误的风险，从而增加了患癌症的风险。多个错误或错误位置可能意味着癌细胞已启动。在63,000名挪威女性中（13），从16岁到13岁的月经初潮年龄每减少1年，乳腺癌风险增加4％；而绝经推迟1年，风险则增加3.6％。也有其他研究表明初潮越早和绝经晚有关的乳腺癌风险增加：Moolgavkar等发现（14），初潮年龄为10岁的女性的风险是初潮年龄为16岁的女性的两倍，而52岁的绝经女性的年龄比42岁的绝经女性的风险高一倍；Trichopolous等人（15）发现从45岁绝经到55岁绝经的风险增加了一倍。到四十年代中期进行子宫切除术似乎可以降低这一风险（3）。我个人怀疑，过去半个世纪中患乳腺癌的风险增加，部分原因是营养改善导致初潮提前。这可以解释怀疑饮食中的脂肪是患乳腺癌的风险：高脂饮食的女性可能初潮更早，更年期更晚。

家族史风险

家族史显然是患乳腺癌的主要风险。遗传的异常基因是最高的风险，但是有家族病史的女性即使没有明显的异常基因，其风险仍然很高。直系女性亲属（母亲，姐妹或女儿）有患乳腺癌的女性风险最高。

亲属患乳腺癌的年龄也与乳腺癌风险有关。如果女性直系亲属在生命晚期患乳腺癌，那么自身患乳腺癌的风险只是有限升高；如果女性直系亲属在年轻时候患乳腺癌，那么自身患乳腺癌的风险则显著提高。风险估计范围是没有患癌亲属的的1.5到2倍风险（17），到4倍风险（18）。

有母亲，堂表妹，阿姨，祖母在绝经后患乳腺癌的女性，其乳腺癌风险有所增加，但大约是基线风险的1.5至2倍。前尚不清楚为什么这些女性的风险增加。尚无直接基因遗传联系解释这个风险关联。尽管患癌风险增加，但仅依据风险这对这些女性建议并不是特别有用，也没有数据支持对她们进行任何干预是有效的。尽管遗传易感性是一个主要担忧，但是绝大多数患乳腺癌的女性，除了她们身为女性外，并没有任何明显的危险因素。大多数乳腺癌可能是“统计上的不幸”。我们生存的时间越长，一个细胞积累未经纠正的伤害，并且不会杀死该细胞，以使其变为恶性的机会就越大。

绝大部分患有乳腺癌的女性都没有家族史

没有家族病史并不能提供安全保护，认识到这一点非常重要。女性需要知道超过60％的乳腺癌是在没有乳腺癌家族史的女性中发生的，所有女性无论有无家族史，都处于一定的乳腺癌风险中。

我们不应忘记，已经被诊断出患有乳腺癌的女性，患有第二个乳腺癌的风险更高。风险的增加幅度为1％至14％，但该数字取决于随访时间，因为风险会随时间增加。如果女性在第一个癌症中幸存下来，则有患上第二个癌症的风险，这个风险每年增加约1％（24），最高大约为15％。

良性乳房疾病和非典型增生性改变

曾经有人认为，良性乳腺癌被认为是乳腺癌未来发展的风险增加，所有这些都是在非特异性诊断“纤维囊性疾病”的情况下收集的。实际上，纤维囊性改变（大于预期的纤维组织丰度和囊肿的形成）可能并不代表疾病过程。它们极其普遍（26），以至使它成为一个毫无意义的术语。此术语缺乏特异性，因此无法准确评估未来患癌症的风险。Dupont和Page发现，真正的风险在于活检显示增生性改变（20），特别是非典型上皮增生（导管或小叶）的人群的小部分（约7％）。有这些变化的女性患病的风险大大增加。没有增生性改变的女性患癌的风险没有显着增加，但是，具有非典型增生性改变（非典型增生）且持续时间中位数为17年的女性患乳腺癌的可能性是非增生性改变的女性的五倍。当发现与乳腺癌家族史相关的非典型增生性改变时，患病风险增加了11倍。

弱关联的风险因素

已经提出了许多因素，这些因素似乎与患乳腺癌的风险增加有关，但这种关系是薄弱的或未得到证实。

l 外源激素的使用：一项有疑问的研究表明，使用外源激素是乳腺癌发展的风险。女性健康倡议（21）建议使用雌激素和孕激素将患病风险提高24％。他们忽略了指出，这与每周喝几次酒精饮料的风险相同，并且他们也忽略了仅雌激素具有一定保护作用的事实。然而，该研究导致外源激素的使用大大减少。

l 肥胖：肥胖与绝经前女性患乳腺癌的风险降低以及老年女性患乳腺癌的风险略有增加有关，这在某种程度上是自相矛盾的。关系尚不清楚。据推测，雄激素在脂肪中转化为雌激素，这构成了绝经后的风险。

l 哺乳期：一些研究表明，哺乳期的保护作用较弱，这似乎与女性哺乳的总时间长短有关。泌乳带来的好处（如果有的话）可能是由于排卵暂停，从而减少了排卵激素变化的风险及其带来的风险。

l 酒精消耗：如前所述，饮酒有患乳腺癌的风险（24）。甚至一天喝一杯都可能增加风险（25）。饮酒的风险是非消费者风险的1.4到1.7倍（26）。机理尚不清楚，但可能与饮酒后雌激素水平升高有关（27）。

l 辐射风险：在1970年代，Bailar声称乳腺X射线摄影的辐射导致的癌症与治愈的癌症一样多，引起了极大的关注（28）。幸运的是，他的估计至少在一个数量级上是错误的。显然，十几岁的妇女和二十多岁的妇女可能受到乳房辐射的威胁，但是随着年龄的增长，风险会大大降低。对于接受霍奇金病治疗的妇女，即使从治疗剂量散布到胸部，也显示出青少年治疗后的女性随后患乳腺癌的人数急剧增加，但如果年龄超过30岁，则接受相同治疗的风险不会增加（29）。实际上，该风险是如此之低，以至于40岁及以上的女性无法通过乳腺X射线摄影直接测量风险。甚至推断出的风险也极低（30，31）。从1980年代开始，美国进行了数以百万计的乳腺X射线摄影检查。到了1990年代后期，经过了8-10年的潜伏期，任何由乳腺X射线摄影诱发的癌症都应该增加年发病率，但1999年乳腺癌的发病率实际上开始下降。对于40岁及以上的女性，乳腺摄影没有可测量的风险。

基于乳腺X射线摄影影像的乳腺组织形态和癌症风险

多年来引起人们夸大的担忧之一是，乳腺X射线摄影影像上的致密组织图案代表患乳腺癌的风险。毫无疑问，致密的组织可以在乳腺X射线摄影检查中掩盖乳腺癌，这是致密的乳腺组织（主要是纤维结缔组织）的主要问题。这种“掩盖”是一个主要问题，其原因是通过数字乳腺断层合成（DBT），超声和磁共振成像可以提高灵敏度，但仅致密的组织不被认为是主要的危险因素。在我们自己的数据中，有8.5％的女性具有所有脂肪类型，占癌症的3.7％，而乳房极为致密的女性占人口的11％，占癌症的9％。具有散布的纤维腺组织的女性占人口的24％，占癌症的23％，具有异质组织类型的女性占人口的56％，占癌症的63％。密集型癌症的发病率略高，但远不及脂肪型癌症的5-9倍。

并非所有的乳腺癌都是致命的

很显然，并非所有的乳腺癌都是致死性的。当然，DCIS很少具有致死性（不到几乎可以确定的未经诊断的微侵袭的1％），但是即使是浸润性乳腺癌也可能是惰性的。Adair等人（84）在他们对1940至1943年间被诊断患有乳腺癌的女性的死亡进行回顾（发现之前没有进行筛查）后发现，许多女性死于乳腺癌以外的原因，而其他女性则在诊断后30年还活着和乳房切除术治疗。在1,640名乳腺癌女性中，有1,458名可治愈的疾病。他们平均随访了30.6年。其中有184名（13％）在诊断后28年还活着。另有826名女性（56％）死于乳腺癌，而349名女性（24％）死于其他原因，有99名女性（6.8％）失去随访。甚至在诊断时淋巴结阳性的184名女性中，有60名（33％）在28岁时还活着。 30年的总精算生存率为35％。这些都是临床上明显的癌症。据称筛查会导致大量的过度诊断，这完全是不正确的，并且是基于错误的分析（32）。目前，尚无法确定哪些癌症是致命的，哪些永远不会伤害个人。

人群中存在更多癌症，才能维持每年观测到的发病率

我将引导读者阅读我们几年前写的一篇论文（6），该论文提供了一个简单的模型，可以解释许多与乳腺癌有关的现象。

最初，首次对女性进行筛查时，发现的癌症数量要比每年筛查之前要多得多。这是因为在人口中越来越多的癌症在“可观测表层以下”发展，以至于下一年成为“肿块”，以及次年甚至几年。由于癌症不会在一年之内从一个细胞变成明显的肿块（可能需要很多年甚至几十年），因此人口中必须生长着许多癌症才能维持每年对恶性明显肿块（肿块）的检出。由于筛查正在深入研究人口中不断增长的癌症，因此在筛查开始时，我们在第一个筛查中发现了更多的癌症。这被称为“患病率高峰”。癌症在人口中不断增长，通过筛查我们发现了它们，在它们变得可以触诊感觉到之前。假如不进行筛查，我们检测到的癌症，可能会在一年或更长时间内被发现。但是，如果我们继续进行筛查，则年发病率会降至筛查前的水平，不同的是，早期发现的癌症随着达到我们新的临床前阈值而变小了。

在任何给定的时间，我怀疑，相对于任何给定年份中可检测到的癌症数量，人群中正在生长的癌症数量几乎是20倍。可以想象，如果有足够的时间，所有人都会在生物学上与乳腺癌相关（可能致命）。对于年长的女性，生长缓慢的癌症可能无关紧要，但在年轻的女性中，即使生长缓慢的癌症也可能很重要。

如果有预防乳腺癌的安全方法，那将是理想的，但尚未发现任何方法。由于我们仍然不了解癌症的原因，因此预防仍然不太可能。普遍治疗将是更可取的，这样只有患有这些癌症的女性才需要治疗，但这种治疗甚至没有出现。治疗已有所改善，但大多数已证明可以延长寿命。真正的治疗方法需要及早发现。在可预见的将来，早期发现可能仍然是降低死亡率的最大希望。

结论

风险因素仅定义那些处于高于4％至5％基准风险的人。没有人能够确定无乳腺癌风险的女性群体。另外如果仅对高危人群中的女性进行筛查，则超过65％的乳腺癌会在高危人群之外生长，并且受影响的女性将无法从早期发现中受益。在没有定义安全的预防方法之前，早期检测筛查仍然是降低乳腺癌死亡率的主要方法，而对无症状女性进行乳腺X射线摄影筛查仍然是唯一有效的方法，该方法在随机试验中已证明可以降低死亡率。

REFERENCES

1.https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html

2.Anderson WF, Jatoi I, DevesaSS. Assessing the impact of screening mammography: Breast cancer incidence and mortality rates in Connecticut (1943-2002). Breast Cancer Res Treat. 2006Oct;99(3):333-40.

3.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html

4.Hendrick RE, Baker JA, Helvie MA. Breast cancer deaths averted over 3 decades. Cancer. 2019 May 1;125(9):1482-1488.

5.Lee SG, Jung SP, Lee HY, Kim S, Kim HY, Kim I, Bae JW. Secretory breast carcinoma: A report of three cases and a review of the literature. Oncol Lett. 2014 Aug;8(2):683-686.

6.Kopans DB, Rafferty E,Georgian-Smith D, Yeh E, D’Alessandro, H Moore R, Hughes K, Halpern E. A Simple Model Of Breast Cancer Growth May Provide Explanations For Observations Of Apparently Complex Phenomena.  Cancer 2003; 97:2951-2959.

7.Smith RA, Duffy SW, Gabe R,Tabár L, Yen AM, Chen TH. The randomized trials of breast cancer screening: what have we learned? Radiol Clin North Am 2004;42(5):793–806

8.Kopans DB, Moore RH,Mc Carthy KA, Hall DA, Hulka C, Whitman GJ, Slanetz PJ, Halpern EF.  Biasing the Interpretation of Mammography Screening Data By Age Grouping:  Nothing Changes Abruptly at Age 50.  The Breast Journal 1998;4:139-145.

9.Oeffinger KC, Fontham ET,Etzioni R, Herzig A, Michaelson JS, Shih YC, Walter  LC, Church TR, Flowers CR, LaMonte SJ, WolfAM, DeSantis C, Lortet-Tieulent J, Andrews K, Manassaram-Baptiste D, Saslow D,Smith RA, Brawley OW, Wender R. Breast Cancer Screening for Women at Average Risk: 2015 Guideline Update From the American Cancer Society. JAMA. 2015 Oct20;314(15):1599-614.

10.Gail MH, Brinton LA, Byar DP. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989;81: 1879–1886

11.SpiveyGH,PerryBW,ClarkVA,etal.Predictingtheriskofcancerat the time of breast biopsy. Am Surg 1982;48:326–332.

12.MacMahonB, ColeP, Brown J. Etiology of human breast cancer: a review. J Natl Cancer Inst 1973;50:21–42.

13.Kvale G, Heuch I. Menstrual factors and breast cancer risk. Cancer 1988;62:1625–1631.

14.Moolgavkar SH, Day NE, Stevens RG. Two-stage model for carcinogenesis: epidemiology of breast cancer in females. J Natl Cancer Inst 1980;65:559–569.

15.Trichopolous D, MacMahon B, Cole P. Menopause and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1972;48:605–613.

16.Lilienfield AM. The relationship of cancer of the female breast to artificial menopause and marital status. Cancer1956;9: 927–934.

17.Adami HO, Hansen J, Jung B, et al. Characteristics of familial breast cancer in Sweden: absence of relation to age and unilateral versus bilateral disease. Cancer 1981;48:1688–1695.

18.Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989;81: 1879–1886.

19.Chan HP, Helvie MA, Hadjiiski L, Jeffries DO, Klein KA, Neal CH, Noroozian M, Paramagul C, Roubidoux MA. Characterization of Breast Masses in Digital Breast Tomosynthesis and Digital Mammograms: An Observer Performance Study. Acad Radiol. 2017Nov;24(11):1372-1379.

20.Dupont WD; and Page DL. Risk Factors for Breast Cancer in Women with Proliferative Breast Disease. NEJM 1985;312 No. 3:146-151.

21.Writing Group for the Women’s health Initiative Investigators.  Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women.  Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized, Controlled Trial. JAMA 2002;288:321-333.

22.StephensonGD, Rose DP. Breast cancer and obesity: an update.  Nutr Cancer 2003;45:1–16.

23.LeeSY, Kim MT, Kim SW, et al. Effect of lifetime lactation on breast cancer risk:a Korean women’s cohort study. Int J Cancer 2003;105:390–393.

24.Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC.Alcohol intake and risk of breast cancer. Compr Ther 1988;14:8–15.

25.Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, etal. Moderate alcohol consumption and the risk of breast cancer. N Engl J  Med 1988; 316:1174–1179

26.Longnecker MP, Berlin JA, Orza MJ, etal. A meta-analysis of alcohol consumption in relation to the risk of breas tcancer.  JAMA 1988;260:652–656.

27.Wrensch M, Chew T, Farren G, et al. Risk factors for breast cancer in a population with high incidence rates. Breast Cancer Res 2003;5:R88–102

28.Bailar, JC.  Mammography: Acontrary view.  Ann Intern Med 197684:77-84. 

29.Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Breast Cancer After Treatment of Hodgkin's Disease. J Natl Cancer.  Inst 85:25-31, 1993

30.Mettler FA, Upton AC, Kelsey CA, Rosenberg RD, Linver MN.  Benefits versus Risks from Mammography:  A Critical Assessment.  Cancer 1996;77:903-909.

31.Hendrick RE. Radiation doses and cancer risks from breast imaging studies.  Radiology. 2010Oct;257(1):246-53.

32.KopansDB. Arguments Against Mammography Screening Continue to be Based on Faulty Science. The Oncologist 2014;19:107–112