乳腺癌是什么？
尽管我们试图对疾病进行分类，以便更好地了解它们的发展、变化以及如何进行治疗，但乳腺癌可能几乎与其生长的人类个体一样独特。虽有许多相似之处，但每种乳腺癌都有其特点，而且个体对癌症的反应也可能是独特的。这种差异性使治疗复杂化。我们依赖于按大小、组织学特征、淋巴结转移、转移扩散和分化将乳腺癌分类成T,N,M型。我们还分析了癌症的雌激素和孕激素受体状态，以确定激素阻断剂是否有帮助。测量Her2水平是因为Her2阳性癌症可以从干扰该蛋白的特定治疗中受益。
现代医学正在尝试为每位女性及其癌症量身定制治疗方案。最近，遗传分类已经被引入。诸如Oncotype Dx⑴的遗传分析正被用于预测已治愈癌症的复发可能性，以及患有特定癌症的患者是否将从某些特定种类的治疗中受益。此外新增了一种分类，被用于评估各种乳腺癌的分子学基础⑵：
1) LuminalA：这些癌症都是雌激素和孕激素受体阳性，Her2受体阴性，Ki67蛋白测量低水平，属于较为有利的低增殖率。
2) Luminal B：与LuminalB类似雌激素和孕激素受体阳性，但Her2受体阳性，经Ki67测量具有较高增殖率的。
3) Basal-like（三阴性）：这些癌症的雌激素和孕激素受体阴性Her2受体阴性，预后较差。它们在具有遗传易感性的女性（见下文）和年轻的女性中更为常见。
4)Her2受体富集：这些癌症的雌激素和孕激素受体为阴性，但Her2为阳性。它们的预后往往较差，但通常可以使用干扰Her2蛋白药物成功治愈。
乳腺癌的遗传基础
如前所述，细胞核中的染色体含有使细胞正常工作所需的类似计算机的代码。染色体由组成DNA的4种基本分子组成。当DNA分子的片段被“打开”时，基因代码被复制成“信使RNA”，信使RNA离开细胞核进入“细胞质”，由细胞质内的核糖体“读取”该代码，并按照指令合成蛋白质。这些分子是细胞功能的基础。这些蛋白质使细胞正常运转，并可分泌流转至身体其他部位，以运行维持生命所需的其他功能。
DNA可能被食入的物质（食物，化学药品等）、吸入的物质或某些形式的辐射损伤。DNA也可以自发地改变形成不同于“正常”基因的“突变”，因此当被核糖体转录时，它不会形成正确代码，从而导致产生异常蛋白质，进而损害正常细胞功能。虽然有DNA修复机制可以修复受损的DNA，但如果这种损伤无法被修复，则有机制可以识别这种损伤并导致b变异细胞死亡并被重新吸收，这一过程称为细胞凋亡。如果DNA发生了变异但没有被修正，并且由于某种原因变异细胞没有死亡，则变异细胞有可能继续以改变后的状态存续。DNA的变化（自发或受外部影响）可能是无害的，但如果有足够多损伤，或者如果受损伤的是关键基因，则保持细胞正常运转的常规机制可能会丢失。如果该细胞没有死亡，并且正常的细胞功能已丧失，则该细胞可能会出现不良特征。细胞机制使我们的细胞做正确的事情，例如如果割伤自己，细胞会进行分裂以修复伤口，而当伤口闭合且细胞与其他细胞接触时，细胞分裂就会停止（接触抑制）。如果DNA变化导致这些控制机制受损，则细胞可能会失去正常控制，并可能开始持续性分裂（增殖）。2个细胞变为4个、4个变为8个、8个变为16个，依此类推。如果生成的新细胞多于死亡细胞（癌细胞确实死亡），那么最终结果是细胞数量持续大量增长，并且增殖的细胞成为“肿瘤”。如果肿瘤细胞杀死正常细胞并扩散到身体其他部位，则该肿瘤就是“恶性的”，被称为癌症。
乳腺癌的遗传易感性
大多数乳腺癌是“统计学上的不幸”。我们活得越久，身体器官中细胞受到足够损害却无法被修复或杀死的机会就越大，该细胞就会成为癌细胞并且不受阻碍地开始增殖。由于乳腺癌病变可能在甚至最早检出前的很多年前就已开始，因此不可能知道是什么导致了某种特定的癌症。大多数乳腺癌是“零星的”。这意味着我们无法解释乳腺癌如何发展、或为什么患乳腺癌、甚至乳腺癌何时产生。
乳腺癌发展的主要原因之一是细胞丧失修复DNA损伤的能力。似乎细胞的某些损伤是在其承受范围内，而其他损伤则会导致细胞凋亡。但是DNA修复能力的丧失会大大增加患乳腺癌的风险。这似乎是遗传了失效（突变）BRCA1或BRCA2基因的女性具有患乳腺癌较高风险的原因。BRCA1或BRCA2基因是修复基因，一旦缺失将导致细胞修复DNA能力受损。
所有细胞均包含每个基因的两个副本，因此就有两个副本（等位基因）的DNA代码。这为预防癌症提供了重要保护。即使一份副本损坏或丢失，细胞仍可以使用其完好的副本继续运行。如果另一副本也丢失或损坏，就会出现问题。等位基因通常有助于修复受损的DNA（BRCA基因），所以遗传有含缺陷的等位基因的女性，其患乳腺癌或卵巢癌的风险增加。由于这些女性的问题在于其基因突变是遗传的，因此它存在于身体的每个细胞中。如果两个等位基因均未正常运行，则胚胎会衰竭。如果只有一个等位基因受到损伤，胚胎则会继续发育，但其患癌风险会大大增加。同样，由于正常等位基因可以修复DNA损伤，因此细胞可以正常运行。只有当细胞的正常等位基因都受损时，该细胞才丧失修复DNA损伤的能力。当细胞受到损伤或基因的特定部分发生突变，但又无法杀死该细胞时，就可能出现问题，并且由于修复基因的两个副本都不再起作用，因此细胞无法修复损伤。如果该损伤导致不可控的细胞增殖，则会导致肿瘤。
这类基因在首次发现时被命名为BRCA1和BRCA2（分别代表“乳腺癌基因1和乳腺癌基因2”）。在遗传有缺陷的BRCA1或BRCA2基因的女性（和某些男性）中，这些基因的异常副本存在于个体的所有细胞中。这些细胞因另一个完好的基因副本而正常工作，但如果完好的DNA副本也受损，则该细胞的修复功能将丧失，并且如果细胞发生其他无法修复的损伤或细胞凋亡机制无法杀死受损细胞，则该细胞很有可能发展为癌细胞。
尽管遗传有BRCA1或2突变基因的女性患乳腺癌的风险非常高，但这些女性中仅有约10％最终患乳腺癌（不到总人口的2％）。大多数乳腺癌是“不定时发生的”，其发生没有任何警示或任何原因。我们已经确定了会增加女性患乳腺癌风险的其他因素，但是每年患乳腺癌的绝大多数女性没有任何主要风险因素。这意味着，目前尚无方法预测谁将患乳腺癌，也无法预测谁将不会患乳腺癌。由于每年诊断出的女性中有75％不具有已知的风险提升因素，因此所有女性都有患乳腺癌的风险，如前所述，应该为所有女性提供乳腺癌筛查。
导管原位癌 (DCIS)和小叶原位癌 (LCIS)
大多数乳腺癌可能始于导管或小叶内膜中的单个细胞，该细胞受损伤或突变并不受常规控制地开始生长。该细胞及其克隆（由其发育而来的其他细胞）具有初始细胞的特征，但癌细胞的遗传往往是不稳定的，容易发生其他突变，随着时间推移这些突变会导致形成具有不同特征的新克隆细胞。单一克隆繁殖的乳腺癌，即使有也是罕见的。事实上，当我们开始治疗时，乳腺癌可能已经存在许多年了，这意味着乳腺癌细胞是多元繁殖的，因此很难找到一种可以摧毁所有癌细胞的疗法。
由于乳腺癌似乎始于导管或小叶的衬里细胞，因此癌症名称根据其癌细胞位于导管或小叶来命名。当癌细胞增殖时，它们可能仍位于导管或小叶内。这些癌细胞持续分裂并填满导管和小叶，使其膨胀并向上和向下延伸分支，但它们仍停留在导管内。大多数肿瘤似乎源自导管的衬里细胞，因此用拉丁文描述其为“原位导管癌”，意为“在其起源部位”，并以首字母缩写词DCIS为名。导管内癌变不会致命，因为导管内没有血管或淋巴管，癌细胞无法扩散到身体的其他部位，从而导致癌细胞转移并最终死亡。同样，也有一些与小叶衬里细胞相似的癌症，因此被称为“小叶原位癌”。这可能仅仅是人为命名而已。 LaszloTabar曾对癌症基本分类方法提出质疑，但数十年来该系统一直被用于对癌症进行分类。
尽管DCIS似乎是浸润性导管癌的前兆，并且总是会在发生浸润性癌时与DCIS位于同一乳房和同一位置，但LCIS更像是“高风险”病变。如果患有LCIS的女性最终发展成乳腺癌，则发展为浸润性小叶癌或浸润性导管癌都有可能，且患这两种乳腺癌的风险相当。因此，DCIS被视为前体病变局部治疗；患LCIS的女性被认为只是风险较高，无需接受治疗而只谨慎随访。
当细胞增殖时，导管内癌由围绕导管的坚韧组织（称为“基底膜”）包裹在导管内部。由于细胞持续生长，生长中的细胞压力会导致导管膨胀，细胞则像牙膏一样在导管的分支内向上及向下移动。它们可以填满许多分支并占据乳房的很大一部分，但仍可能被困在导管系统内。与人们普遍认为的相反，乳腺癌细胞并不是永生的。其死亡率很高。不幸的是，其倍增率更高。乳管中的细胞死亡会导致该区域内钙沉积，而这些钙沉积（乳腺癌的最早期形态）可以在乳腺X射线摄影成片中看到，有利于乳腺癌的早期检出。
DCIS无法直接造成死亡，但如果它们侵袭形成浸润性癌，则可以进入血管系统和淋巴管，并有转移的潜在可能性。
浸润性乳腺癌
尽管无法确定导致特定癌症发展的实际事件顺序，但现有信息发现导管内癌的发展时间越长，导管内癌细胞数量就越多，并且分化程度也越低，这些细胞发展出穿过基底膜并扩散到导管周围组织的能力的机会就越大。目前尚不清楚导管内癌从“侵袭”（打破导管壁）及“浸润”到导管周围组织中这一过程中发生了什么变化。过去人们认为这是DNA改变的附加结果，这种改变“开启”了细胞制造有助于融解基底膜的酶的能力。最近研究发现这种改变更加复杂。结果可能是癌细胞以某种方式聚集了导管周围的正常细胞，使侵袭成为可能。研究人员尚未对此进行定义。正是癌症的侵袭能力导致了乳腺癌的致命性。当癌细胞扩散到身体其他部位而产生“转移”时，乳腺癌才变得致命。这些转移性病变会在肝脏、骨髓、肺或大脑等其他器官中生长，并通过破坏这些器官导致人体死亡。
由于所有乳腺癌均始于导管系统内部，因此根据定义，它们均始于“原位”癌。然而，关于发现处于“原位”阶段的乳腺癌的重要性仍存在极大争议。尸检研究指出，一些因其他原因死亡的女性即使患有原位乳腺癌，但终生也从未受其影响。这使一些研究人员相信，许多早期癌症可能永远不会影响其个体。在过去，有极少女性被发现患有原位乳腺癌。然而，乳腺X射线摄影长于发现这些病变，并且乳腺X射线摄影筛查极大提高了原位乳腺癌的检出率。问题在于，到目前为止，尚无法确定哪些病变将发展成浸润性乳腺癌，而哪些仍将停留在导管中并且不会威胁到患者。一些数据发现，如果原位病变是“高等级”——在显微镜下评估其细胞看起来非常具有侵略性）——则与低等级（介于中间级别之间）相比，它将在更短的时间内变得极具侵袭性（3）。我对数据的解释与此一致，但很明显，如果给予足够的时间，即使是低等级DCIS也会发展为浸润性和致命性乳腺癌（4）。当然，如果女性在乳腺癌达到致死水平之前死于其他原因，那么乳腺癌对于该女性而言就无关紧要了。正是尚未解决的不确定性引导医生进行大多数乳腺癌的治疗——导管内癌和浸润性癌——但如果我们能更好地预测这些“不良动因”，这种情况可能会得到改变。人们希望更好地了解与乳腺癌有关的DNA变化，从而更好地预测它们的行为方式，并针对性地进行更合理的治疗，或者仅仅是“警惕地等待”致死可能性低的癌症。
由于DCIS生长发展的时间可能很重要，年龄将是乳腺原位癌的一个重要标准，因为随着年龄增长，年龄会成为“发病率和死亡率的竞争原因”。罹患DCIS对一位能再活5-10年的85岁女性与能再活40或50年的42岁女性而言意义不同。我们不知道如果DCIS被放任不管或未经诊断的绝对风险。这种风险可能是低至25％的终生风险，或是高于75％的发展为浸润性乳腺癌的风险。
DCIS和LCIS名称相似，但重要性似乎有所不同，这令人更加困惑。如前所述，当浸润性乳腺癌在DCIS女性患者中出现时，浸润性癌症发生位置是已发现DCIS的同一乳房及同一区域，并且浸润性癌症看起来如同DCIS一般。这说明了DCIS与浸润性乳腺癌之间的直接关系。在LCIS女性患者中，这种关系就不那么明显了。LCIS女性患者具有较高风险罹患乳腺癌，但在对侧乳房与同侧乳房发现乳腺癌的概率几乎相当，并且浸润性癌看起来既像来自导管细胞又像来自小叶细胞。
过去人们认为，LCIS女性患者的双侧乳房检出浸润性癌症的风险相当。新数据发现，LCIS与浸润性乳腺癌的发病相关率仅约5％，而旧数据指出，LCIS女性患者在未来20年内患浸润性乳腺癌的风险总计为30％，其中含有LCIS的乳房有15％几率患浸润性癌，而另一侧乳房患癌风险则为15％。因为这仍然是一个较低风险，并且两侧乳房的患癌风险相当，所以大多数人不会像对待癌症一样对待LCIS，而是将其视为风险因素，并通过每年两次的临床检查和每年一次的乳腺X射线摄影谨慎地监测LCIS患者。
希望随着我们开始了解这些细胞变化的遗传原因，我们对DCIS和LCIS的认知将会得到改变。
转移性癌症
肿瘤不仅能够摧毁阻碍其前进的细胞，而且一旦乳腺癌细胞突破导管而出，这些细胞就有机会进入导管周围的血管和淋巴管。血管和淋巴管形成癌细胞漂浮及扩散到身体其他部位的导管，从而导致转移性扩散。转移性的癌症会在人体其他部位生长，并破坏重要器官的正常细胞，从而导致源自癌症的死亡。
加剧癌症恶性能力的是其通过增加血液供应和周围新血管的生长来获取营养的能力。已有研究发现，除非癌症能够发展出血液供应系统以将营养和氧气带入肿瘤细胞并带走细胞功能产生的有毒物质，否则其大小不会超过几毫米。这种血管生成及形成的血管被称为“新血管系统”。肿瘤刺激血液供应的能力可能需要额外的DNA变化，使细胞产生化学物质，从而使血管向肿瘤生产并使肿瘤继续增大。和常规血管相比，这些给肿瘤供给营养的新血管成型不良，而且比正常血管渗漏更多（这一特性使其能被磁共振成像和静脉造影剂等技术检出）。这些新血管还可能增强癌症进入脉管系统并扩散到其他器官的能力。
淋巴系统是人体内第二大管道系统，收集从细胞和血管中渗漏出来的液体。淋巴管将液体（淋巴液）通过位于上胸部的主要收集管（胸导管）送回血管。如果没有收集这些液体的系统，或者淋巴系统受损，组织就会因这些未排出的液体而膨胀，从而导致水肿。沿着淋巴系统，有一系列与人体免疫系统有关的过滤器，其作用是抵御感染和任何可能进入人体的异物。这些“淋巴结”可以捕获进入淋巴系统的肿瘤细胞。多年来，对于手术切除的腋窝淋巴结的分析已被用作衡量癌症生物学能力的一种方法。通过开发用于前哨淋巴结活检的技术（需要将一种蓝色染色剂或放射性物质注入了乳房），切除腋窝中所有淋巴结的必要性减少了。这些物质进入淋巴管，流向乳房中有液体渗漏的位置，因此外科医生可以在手术中看到它们并将其去除以进行评估。针对“前哨淋巴结”的分析可能是指导治疗所需的全部。如果淋巴结中有肿瘤细胞，则说明癌症具有转移至身体其他部位的能力。可能需要化疗等治疗手段来杀死可能已经扩散到其他器官的癌细胞。正是转移肿瘤的生长排挤并杀死肝、肺、骨或大脑等其他器官中的正常细胞，才导致了个体死亡。
尽管有些乳腺癌可能在其生长的早期就具有扩散的能力，而另一些则可能从未发展出转移能力，但大多数癌症可能需要一段时间才能发展出必要的能力。癌细胞不仅必须失去其再生控制能力，而且还必须发展出侵袭能力，然后才能进入血管或淋巴管并存活下来，继而发展出从另一器官的这些血管/淋巴管中突破出来的能力，并发展出在另一远距离的器官中繁殖的必要机制，成为转移性储备。过去人们认为所有这些能力都需要独立遗传和分子变异，但近期发现，导管内癌细胞与侵入周围组织的肿瘤细胞之间没有明显的遗传差异。癌症侵袭的原因和机制仍旧是个谜。现在看来，癌细胞可能正在聚集附近的正常细胞，以助力癌细胞突破导管壁。
我们不知道癌细胞何时生长，也不知道癌细胞为什么会侵袭。癌症可以生长多年后仍停留在乳房内。通常而言，癌症生长时间越长，癌变组织就越大，其所包含细胞就越多。我们不知道癌症何时以及为什么会转移，只是其包含的细胞越多，癌细胞扩散到其他器官的可能性就越大（5）。通过筛查进行早期发现的目的是在乳腺癌发展到成功扩散进其他器官并成功转移之前，试图发现和治疗乳腺癌。
REFERENCES
1.https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-gene-expression.html
2.https://www.breastcancer.org/symptoms/types/molecular-subtypes
3.Duffy SW, DibdenA, Michalopoulos D, Offman J, Parmar D, Jenkins J, Collins B, Robson T,Scorfield S, Green K, Hall C, Liao XH, Ryan M, Johnson F, Stevens G, Kearins O,Sellars S, Patnick J. Screen detection of ductal carcinoma in situ andsubsequent incidence of invasive interval breast cancers: a retrospectivepopulation-based study. Lancet Oncol. 2015 Dec 4.
4.Page DL, Dupont WD, Rogers LW, Jenson RA, Schuyler PA. Continued Local Recurrence of Carcinoma 15-25Years after a Diagnosis of Low Grade Ductal Carcinoma In Situ of the BreastTreated Only by Biopsy. Cancer1995;76:1197-1200.
5.Michaelson JS,Silverstein M, Wyatt J, Weber G, Moore R, Halpern E, Kopans DB, Hughes K.Predicting the Survival of Patients with Breast Carcinoma Using TumorSize. Cancer 2002;95:713-723.
